|
|
Protein STING targeting for chronic hepatitis B treatment
Pimková Polidarová, Markéta ; Birkuš, Gabriel (vedoucí práce) ; Forstová, Jitka (oponent) ; Rumlová, Michaela (oponent)
Chronická hepatitida B (CHB) je infekční onemocnění způsobené hepatotropním virem hepatitidy B (HBV). CHB celosvětově trpí miliony lidí, ale možnosti léčby tohoto onemocnění jsou stále limitované a k úplně eliminaci viru dochází jen málokdy. V současnosti se začínají zkoumat imunomodulační přístupy v léčbě CHB. V této práci jsme se zaměřili na anti-HBV potenciál dráhy přirozené imunity rozpoznávající DNA, tzv. dráhy syntázy cyklického GMP-AMP-stimulátoru genů pro interferony (cGAS-STING). Aktivace této dráhy vede k sekreci prozánětlivých cytokinů. V naší laboratoři jsme otestovali připravené syntetické aktivátory proteinu STING založené na cyklických dinukleotidech (CDN) a z nich vytvořené lipofilní prolátky v reportérových buněčných liniích a jednojaderných buňkách periferní krve (PBMC). Vybrali jsme kandidátní molekuly, které aktivovaly dráhu cGAS-STING lépe než přirozený eukaryotický aktivátor proteinu STING. Identifikovali jsme, že 3′,3′-c-di(2′-fluoro,2′-deoxyAMP) lépe aktivoval dráhu cGAS-STING napříč pěti isoformami proteinu STING nejvíce zastoupenými v lidské populaci včetně těch, které jsou špatně aktivovány 3′,3′-CDN. Symetrická bis-pivaloyloxymethylová prolátka připravená z 3′,3′-c- di(2′-fluoro,2′-deoxyAMP) dále zlepšila vlastnosti CDN tím, že usnadnila vstup CDN do buňky. Ukázali jsme,...
|
host ::
RSS.